摘自：www.fda.gov
据FDA报道，接受BCMA或CD19定向的自体CAR-T细胞免疫疗法的患者中，出现了包括CAR阳性淋巴瘤在内的T细胞恶性肿瘤案例。这些报告来源于临床试验和上市后不良事件数据。根据FDA的分析，所有当前批准的基于BCMA和CD19定向的基因改造自体CAR-T细胞免疫疗法都存在T细胞恶性肿瘤的风险。值得注意的是，尽管这些产品的总体益处仍然超过潜在风险，FDA正对这一新发现的T细胞恶性风险进行深入调查，并评估是否需要采取监管措施。
而事实上CAR-T治疗技术自获批开始，就不断有相关的不良反应报导。而问题在于为什么FDA要对此发布重要的报道？关于这个问题我们可以从科学的角度进行分析。
CAR-T自获批开始已有不良反应的相关描述
CAR-T疗法的概念最早在20世纪90年代形成，但直到近年来才在癌症治疗领域取得突破性进展。这种疗法的核心在于将患者自身的T细胞提取出来，通过基因工程方法赋予它们识别和攻击癌细胞的能力。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个CAR-T疗法产品，用于治疗某些类型的急性淋巴细胞白血病（ALL）。这一批准被视为现代癌症治疗领域的重大里程碑，它开启了利用免疫细胞治疗癌症的新时代。
然而CAR-T技术的发展也不是一帆风顺的，在获批的同时，已有相关的报导反映CAR-T技术具有一些明显的不良反应[1]。最为明显的是细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合症 (ICANS)：细胞因子释放综合症（CRS）是一种由于细胞因子过量释放引起的系统性炎症反应，经过基因改造的T细胞（CAR-T细胞）被激活后，会大量释放细胞因子，并引起强烈的炎症反应。至于免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）是另一种可能在接受CAR-T细胞疗法的患者中发生的不良事件，涉及中枢神经系统。ICANS的临床表现多种多样，包括意识障碍、注意力缺陷、头痛、颤抖、行为变化、癫痫发作、失语症等。在极端情况下，ICANS可导致脑水肿和生命威胁。
除了CRS和ICANS以外，还有一些被报导的CAR-T细胞疗法报告的不良反应。我们可以将目前已发现的不良反应及相关信息总结如下：
细胞因子释放综合征（CRS）：
- 最常见的不良反应，在超过90%的患者中某种程度上出现
- 由输注的CAR-T细胞释放的大量循环细胞因子引起
- 症状可能包括发热、低血压、呼吸困难和器官毒性
- 严重的、危及生命的病例约占13%的患者
神经毒性：
- 也非常常见，出现在多达64%的患者中
- 包括像免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）这样的状况
- 神经系统症状范围广泛：混乱、谵妄、失语、癫痫发作和脑水肿
- 通常在输注后早期发生，但有报告称毒性可在输注后最多8周发生
持续性细胞减少症：
- CAR-T细胞可以在体内长期存在并持续消耗正常血细胞谱系
- 可导致中性粒细胞、红细胞和血小板数危险地低数周至数月
- 需要支持性护理措施，如生长因子和输血
感染：
- 由于免疫抑制，患者容易受到机会性病毒、真菌和细菌感染
- 细胞输注后长达一年的感染风险保持较高
那么，关于这次FDA报导提到的T细胞恶性肿瘤又是怎么一回事呢？为什么这一不良反应受到了FDA的重视？我们接下来再来稍微谈谈关于这个对大多数人来说可能比较陌生的癌症。
T细胞恶性肿瘤是一种较为罕见的癌症
T细胞恶性肿瘤具有多个不同类型，主要形式为T细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）。它是一种罕见且侵袭性强的血癌，主要影响T细胞淋巴细胞。在美国统计数据中，T细胞肿瘤在非霍金氏淋巴瘤中占比不超过15%，它的细分类型较多，但发病率均相当罕见[2]。以下是以T-ALL为例的关键信息：
- 在一般人群中，T-ALL仅占急性淋巴细胞白血病（ALL）病例的约15%，而ALL本身就很罕见。
- 成年人中T-ALL的年发病率估计约为每百万人口1-2例，因此它相当罕见。
- 在儿童中发病率较高，估计约为每年每百万人口9例，但总体上仍然不频繁。
- 约60%的病例发生在男性身上。在青少年中，确诊时的中位年龄是20岁左右，而中年人则是50岁左右。
目前CAR-T治疗的主要癌种是骨髓性肿瘤和淋巴细胞性白血病，同时CAR-T治疗的使用场合更多集中在中晚期阶段的患者，所以说CAR-T治疗所关注的患者本身就有一定可能演化出T细胞肿瘤。然而，在某些CAR-T细胞疗法试验和上市后监测发现，T细胞肿瘤的风险似乎有所提高。但是基于目前已有的数据[2]，它的发病率仍然相当低，大约为2-6%左右。这也是为什么FDA需要更多的后续跟进和研究来澄清CAT-T治疗的实际风险并确定受影响者性质的根本原因。
摘自：www.fda.gov
这样看来似乎目前也没有明确的证据能够证实CAR-T存在这一潜在的不良反应。在此，我们不妨从生物医学的角度，正反分析CAR-T的技术及其治疗机制，进而探讨CAR-T引发T细胞肿瘤的潜在联系与可能因素。
从生物医学的角度分析CAR-T与T细胞肿瘤的联系
--假如CAR-T能够直接或间接引起T细胞肿瘤，其潜在原因可能是……?
在CAR-T治疗之后，虽然治疗相关的继发性恶性肿瘤如T细胞白血病的病例仍然很罕见，但研究人员正在尝试理解可能导致这一情况的机制。以下是一些主要假设：
1. 插入性突变 – 通过使用逆转录病毒或慢病毒载体对T细胞进行基因工程改造，是使T细胞表达人工CAR受体的手段。这些病毒载体对于细胞基因组的随机整合可能会干扰或激活控制细胞生长的基因，从而产生不受控制的增殖，而无限制的增殖则是肿瘤细胞的明显特征。
2. 持续的T细胞激活 - 通过基因工程改造的T细胞上的CAR受体的持续信号传递，可能导致T细胞产生增殖，随着时间的推移将增加累积性基因突变的风险。
3. 细胞因子丰富的环境 - 一些人在CAR-T细胞输注后会发展出非常高的细胞因子水平，也就是CAR-T治疗常引起的CRS现象。这种炎症信号环境可能促进恶性克隆的生长。
--假如T-ALL的发生与CAR-T治疗关联不明显，潜在肿瘤发生的原因将会是……？
考虑到T细胞恶性肿瘤本身的低发病率，在CAR-T治疗后出现的T细胞肿瘤还存在一种可能，即其与CAR-T治疗本身无关。一些潜在的替代解释可能包括：
1. 潜在的易感性 - 通常接受CAR-T治疗的患者病情严重，患有晚期、难治性癌症。他们往往免疫功能不全，一些人可能本身就有发展造血系统恶性肿瘤（包括T细胞急性淋巴细胞性白血病，T-ALL）的固有倾向。
2. 之前的化疗 - 许多接受CAR-T细胞治疗的患者之前已经经历了长期的多线化学治疗。这些基因毒性方案可能通过引起DNA突变，导致治疗相关的继发性癌症的发展。
3. 癌症易感基因 - 一些患者可能携带如TP53这样的胚系突变，使他们倾向于多种癌症类型，包括在CAR-T治疗后表现出来的T细胞白血病，但实际上并非由治疗引起。
理解CAR-T治疗后T细胞癌症是否与治疗相关，还需要更多的研究以及考虑更多的因素。另外，对接受CAR-T治疗的患者进行持续的随访也会提供更多关于继发性癌症风险水平理解的清晰度。
写在最后，药品安全需要持续的用药监控与开发技术的提高
毫无疑问，CAR-T治疗技术的发展对于肿瘤患者治疗是划时代的里程碑，它所带来的优势远远超越了其潜在的一些风险。对于现代医学而言，找到一个完美的治疗方案并不是一种现实的手段，所以评估一项治疗技术的价值是一个综合的分析过程，我们既要发现这项技术的适用范围，同时综合分析其不良反应是否可控或可被接受。
摘自：www.fda.gov
在CAR-T治疗的改进道路上，科研人员正朝着增强疗法的安全性迈进，这涉及到开发带有安全开关的CAR-T细胞，使之能在不良反应发生时被快速清除，降低患者的风险。此外，通过对细胞因子作用机制的深入研究，设计出可以减少或调节细胞因子释放的CAR-T细胞，有望减轻或避免细胞因子释放综合征的发生。同时，科学家们也在努力提高CAR-T治疗的靶向性，通过使用更精确的靶标来减少对正常细胞的损害，从而降低继发性恶性肿瘤的风险。在细胞制造过程中，改进T细胞的选择和扩增步骤是关键，这能够减少基因编辑过程中潜在的插入性突变，进一步提高治疗的安全性。最后，朝着个体化治疗的目标前进，通过更好地理解患者的生物标志物，开发出针对个体差异的治疗策略，不仅提高了治疗的有效性，也增强了安全性。
在评估CAR-T治疗的影响方面，需要一个多层次、多角度的方法。长期随访患者的健康状态是理解继发性恶性肿瘤风险的基石，这要求建立长期的监测机制。此外，通过创建全面的研究和患者注册数据库，科学家们能够记录和分析从治疗到长期效果的各种数据，从而提供关于CAR-T疗法长效性和安全性的深入洞察。在监测技术方面，利用最新的生物技术如高通量测序等手段，可以更早地识别潜在的恶性变化，这对于预防和管理后期并发症至关重要。除此以外，跨学科的合作也非常重要，它能将基础研究的最新发现迅速转化为临床实践，同时利用数据科学和生物信息学的力量，精细化管理治疗过程和结果。最后，对患者和家属的教育与沟通同样不可或缺，确保他们充分理解治疗的潜在风险和益处，使他们能够作出明智的治疗决策，这是提高治疗成功率的关键。
通过这些综合性的努力，我们能够逐步完善CAR-T疗法，使其成为一种更加安全和有效的癌症治疗手段。
从基因编辑改造，CAR-T细胞构建与筛选，到结构与表征方面，丹纳赫生命科学为细胞治疗技术开发提供先进的工具和综合解决方案。
参考文献
[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
[2]https://www.cancer.org/cancer/types/non-hodgkin-lymphoma/about/t-cell-lymphoma.html
以上内容转载自丹纳赫生命科学公众号
